癌症轉移了不要怕，還可以怎麼辦？

腫瘤轉移是腫瘤惡性化發展的重要環節，也是腫瘤治療失敗的主要原因。根據統計，轉移導致大多數與癌症相關的死亡（大約90%）^【1】。上篇文章戳這裡鏈接：90%的癌症相關死亡都是由轉移引起！癌症轉移是怎麼回事？

我們已經瞭解到甚麼是轉移？轉移是怎麼發生的？轉移的危害性又有甚麼？本篇我們繼續探討轉移的話題，針對轉移的研究方向和藥物有哪些？目前治療轉移性癌症存在的問題或者局限性又是甚麼呢？科學家對於控制轉移的研究集中在理解哪個轉移步驟是最適合治療的。目前對於腫瘤轉移的認識仍在進一步加深階段！

轉移形成是一個非常低效的過程， 轉移中的癌症細胞可能由於很多原因死亡，這些原因包括：

（1）細胞通常和相鄰細胞和周圍的蛋白質網絡緊密連接，從其他細胞的表面脫離可導致細胞死亡，腫瘤細胞也是這樣的。

（2）與通常存在於淋巴系統或血液系統中的細胞相比，癌細胞通常顯得相當大。當它們穿過血管時，他們可能會受損傷或被卡住，從而導致細胞死亡。

（3）癌細胞可能被免疫系統的細胞識別並摧毀。

此外，即使癌症細胞沒有死亡，它也不一定會形成腫瘤，瞭解這一點是很重要的。細胞可能在遠離原始腫瘤的地方生存，但不進行複製繁殖，也不會形成轉移瘤。

但是，轉移之所以如此常見並能夠導致大多數與癌症相關的死亡，就是因為每天離開腫瘤的細胞可高達數百萬！即使只有一小部分離開腫瘤的細胞能夠存活下來形成新的腫瘤，這麼大量的腫瘤細胞試圖轉移的嘗試意味著很有可能某一時刻癌細胞就在遠處生長起來。

在某些情況下，腫瘤細胞侵入外部組織，但不能在其中穩定下來並且進行增殖， 實際上，它們處在休眠狀態。是甚麼原因導致這些細胞不能成功組建轉移腫瘤呢？它們可能不能促進充足的血管生成、可能不能繁殖，其中任一種都可能是由於腫瘤細胞與其新環境之間缺乏適當的相互作用造成的。這些腫瘤細胞為了克服在新組織中遇到的困難需要更多的基因突變。這一過程所需時間，短則幾個月，長則幾年甚至十幾年。

圖1. 轉移性腫瘤微環境^【2】

腫瘤微環境（TME ）的組成，對於腫瘤的生長和進展至關重要。然而破解腫瘤及其環境相互作用的機制是非常具有挑戰性的！大量生長因子、細胞因子和其他因子，以及參與這兩個實體之間交流的許多信號傳導途徑使得這個機制難以被理解，並且幾乎任何結果都是可能的。因此，腫瘤微環境的重要性是非常明顯的，越來越多的研究發現TME 中免疫細胞的環境和免疫調節受體的表達，在轉移性腫瘤中變得更加抑制。相信隨著更多的瞭解，會有更多地針對腫瘤環境、腫瘤與環境聯合的治療方案。 

乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、結直腸癌和黑色素瘤等易轉移癌症是目前研究的熱點。抗腫瘤轉移藥物按分子結構主要分為抗體類藥物、小分子抑制劑、多肽類和核酸類等。根據作用機制的不同，又分為以下幾類：

（1）抗血管生成治療：因為轉移依賴於在原發性和繼發性腫瘤中新血管的生長，所以抑制血管生成的藥物可以抑制轉移，如一些血管形成因子抑制劑。目前，抗血管生成藥物與化療/放療的組合是最有效的治療方法。不幸的是，許多腫瘤變得對抗血管生成治療有抗性，因此這通常不是長期的解決方案。

（2）轉移抑制劑：最近的研究發現了一組誘導轉移，而不影響原發性腫瘤生長的分子，它們可以在細胞黏附喪失時抑制細胞死亡，或者增強細胞通過基質遷移的能力，這些分子對於轉移的不同階段是很關鍵的。針對這些分子的抑制劑被稱為轉移抑制因子（Metastatic Suppressors)，如細胞黏附分子拮抗劑、金屬蛋白酶抑制劑。研究人員希望這些分子可以成為抗癌/抗轉移的目標。2023年中國藥科大學在《自然》上發文，報道了他們發現的可顯著抑制肝癌轉移的TRPV4抑制劑GL-V9，臨床前研究表明，具有強大的抗轉移作用和低毒性。提示TRPV4是一個很有希望的預防癌症轉移的治療靶點，需要進一步臨床研究驗證。

（3）中草藥：人參皂苷、紫杉醇等中草藥復方中的生物鹼類藥物被認為具有提高機體免疫功能，也可能具有抗腫瘤轉移作用。

（4）其他：除此以外，免疫增強藥或生物制劑包括干擾素（IFN)、短肽、疫苗、IL-2、腫瘤壞死因子、植物多糖及抗氧化劑也被認為是抗腫瘤轉移藥物。

2023年4月13日，美國斯隆凱特琳癌症研究所 Karuna Ganesh教授為通訊作者，在頂尖期刊《Cell》（IF值為66.85分）上發表題為“Metastasis”的綜述性文章，詳盡總結了腫瘤轉移研究的最新進展。

目前轉移性疾病的治療有三種情況：（1）當轉移性疾病在（新）輔助治療環境中被懷疑為微轉移性疾病，無法通過標準成像和篩查技術進行檢測，也無法使用通常的治療手段進行干預。（2）儘管多器官轉移在很大程度上是不可治癒的，但選擇性局部治療寡轉移可以一定程度延長壽命，例如針對轉移病灶的手術切除、放療、消融、介入治療等。（3）多器官轉移性疾病通常採用全身治療，包括化療、靶向治療（如小分子抑制劑、抗體或抗體-藥物偶聯物）和免疫療法。

圖2.當前的轉移性腫瘤治療策略^【2】

當前，針對第二種和第三種情況雖有處理方案，但療效往往差強人意。 對於第一種情況，目前更是沒有很好的辦法。 在微轉移中，轉移起始細胞（MIC）與免疫監視處於動態平衡。增殖細胞經常被組織駐留或循環免疫細胞清除，而休眠細胞則逃避免疫破壞。在寡轉移中，小腫瘤被腫瘤微環境（TME）駐留細胞浸潤並募集免疫細胞。在多器官轉移中，TME 變得越來越具有免疫抑制特徵，可以清除腫瘤反應性免疫細胞或使它們進入免疫抑制狀態。

圖3.新興的轉移性腫瘤治療機會^【2】

如何清除這些可能存在的微轉移又避免過度治療造成的傷害，成為當下醫患共同的難題。在所有新興的治療方法中，過繼免疫細胞治療由於可以幫助人體提高機體免疫能力，徹底清除體內殘留“僵屍”細胞和微小轉移病灶而受到關注。尤其是不經過修飾的天然免疫細胞，它可以重建和提高患者自身的機體免疫功能，全面識別、搜索、殺傷病變細胞，有效防止腫瘤的復發和轉移，又不會對身體造成損害。張明徽實驗團隊發現的v-NKT細胞治療屬於免疫治療中的過繼細胞療法，具有廣譜殺傷腫瘤細胞的特性。因此在腫瘤負荷降低後（比如手術後，或者放化療治療後），能夠有效清除可能殘存在身體內但無法被現有技術手段發現的腫瘤細胞，從而有效防止腫瘤的復發和轉移。

圖4.v-NKT細胞功能示意圖

而且，在腫瘤微環境中，MDSC（免疫抑制細胞）數量增加會產生精氨酸酶、TGF-β、NO或IL-10，從而抑制抗腫瘤免疫反應。v-NKT細胞還可以殺傷這些具有免疫抑製作用的MDSCs，達到改善抗腫瘤微環境並消除腫瘤的效果^【3】。因此，vNKT細胞回輸為那些可能存在微轉移或者已經發生轉移的腫瘤患者， 提供了既“治病防病”又沒有副作用的治療新策略！

腫瘤的免疫治療已經成為對抗癌症的強有力工具，過繼性細胞免疫治療的治療效果已越來越清晰，同時機體對這些免疫治療方法比傳統的化療藥物具有更高的耐受能力。當然，堅實的基礎研究是腫瘤細胞免疫治療臨床應用的關鍵，腫瘤細胞免疫治療適應症不斷擴大和探索推動著臨床腫瘤細胞免疫治療領域的飛速發展，期待最終實現持久性治癒具有轉移性的癌症的目標！